W pierwszej części pracy celem będzie badanie wzajemnych zależności między dwoma procesami wewnątrzkomórkowej degradacji białek – autofagią i degradacją przez system ubikwityna-proteasomy w strukturach OUN, ze szczególnym uwzględnieniem subpopulacji komórek glejowych. Badania te wydają się mieć istotne znaczenie z uwagi na pojawiające się hipotezy łączące zaburzenia w prawidłowej degradacji białek z patogenezą chorób neurozwyrodnieniowych i będą kontynuacją prac prowadzonych w ZAiN w ramach grantu NCN NN401 005735. Analiza polegać będzie na ocenie materiału (mózgowia) pochodzącego od zwierząt laboratoryjnych (szczur), u których eksperymentalnie zahamowano aktywność proteasomów (podania dootrzewnowe i dokomorowe trzech wybranych inhibitorów proteasomów: epoksomycynę, laktacystynę i MG-132).Zespół Leigh’a (LS) jest jedną z najczęściej występujących (1 na 40 000 żywych urodzeń) chorób mitochondrialnych. U podstaw mechanizmów molekularnych tej unikalnej patologii leży deficyt dehydrogenazy pirogronianu (PDC), enzymu, który, odgrywa kluczową rolę w metabolizmie glukozy, przez przekształcanie kwasu pirogronowego do acetylo-CoA i łączenie szlaku glikolitycznego z cyklem Krebsa. Obraz kliniczny tego zespołu zależy od mutacji w genach kodujących białka składowe kompleksu PDC co w konsekwencji powoduje, że w obrębie OUN obserwuje się poszerzenie układu komorowego, ubytek istoty białej oraz zanik lub utratę neuronów w wielu obszarach pnia mózgu i jąder podstawy. Jak do tej pory nie ma opracowanego skutecznego postępowania terapeutycznego. Ostatnio wielkie nadzieje pokłada się w Fenylomaślanie. Jako że związek ten, poprzez swoiste kinazy hamuje fosforylację PDC a przez to zwiększa jej aktywność i zmniejsza ogólnoustrojową kwasicę mleczanową. W związku z powyższym głównym celem naszej pracy jest zbadanie potencjalnego, terapeutycznego działania fenylomaślanu w transgenicznym modelu zwierzęcym mózgowego niedoboru PDC.
Planowane efekty:Zakładanym efektem prac mają być artykuły w renomowanych czasopismach (w tym z listy Filadelfijskiej), referaty na konferencjach krajowych i zagranicznych. Wstępne dane wskazują, że prace te mogą przyczynić się do opracowania nowego modelu zwierzęcego do badań nad selektywnymi zmianami w obrębie hipokampa oraz wskazują na istotną rolę fenylomaślanu jako potencjalnego leku w leczeniu ogólnoustrojowej kwasicy mleczanowej, która jest wynikiem zaburzeń biochemicznych na poziomie komórkowym w przebiegu wielu schorzeń mitochondrialnych. Nasze badania mogą się więc przyczynić do opracowania skutecznego modelu leczenia tychże zaburzeń.
Współpraca naukowa: